หลังจากที่บิล คลินตัน สามีของเธอได้รับเลือกเป็นประธานาธิบดีสหรัฐอเมริกา และเข้ารับตำแหน่งในวันที่ 20 มกราคม ค.ศ. 1993 ฮิลลารีจึงเป็นสุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งของสหรัฐอเมริกา ฮิลลารีนับเป็นสุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งคนแรกที่มีวุฒิการศึกษาระดับปริญญาบัณฑิต และมีอาชีพเป็นทางการก่อนได้รับตำแหน่ง เธอยังเป็นสุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งคนแรกที่มีสำนักงานของตัวเองอยู่ในปีกฝั่งตะวันตกของทำเนียบขาว ซึ่งก่อนหน้าที่ สุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งจะดูแลปีกฝั่งตะวันออกเท่านั้น โดยเธอยังเป็นที่ยอมรับกันว่า เป็นหนึ่งในสุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งที่มีอิทธิพลมากที่สุดเคียงคู่กันกับ เอลินอร์ รูสเวลท์ อดีตสุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งในสมัยประธานาธิบดีแฟรงกลิน ดี. โรสเวลต์ถึงแม้ว่า ฮิลลารีจะถูกวิพากษ์วิจารณ์อย่างหนักในการที่เธอเข้ามามีบทบาทในการทำงานของคณะรัฐบาล แต่ฝ่ายที่สนับสนุนก็ออกมาโต้แย้งว่า ประชาชนที่เลือกบิล คลินตันให้เข้ามาดำรงตำแหน่งประธานาธิบดีย่อมรู้ถึงข้อนี้ดี